Wie CRISPR helfen könnte, das Downside des niedrigen Cholesterinspiegels zu lösen

CHerz-Kreislauf-Erkrankungen sind die häufigste Todesursache in den USA und auf der ganzen Welt. Obwohl es seit Jahrzehnten den Spitzenplatz einnimmt, struggle es nicht immer der König der tödlichen Krankheiten. Sein Aufstieg wurde durch zwei der größten Erfolge der medizinischen Wissenschaft vorangetrieben.

„Vor dem 20. Jahrhundert waren Herzerkrankungen eine seltene Todesursache“, sagt Dr. Michael Shapiro, Professor für Kardiologie an der Wake Forest College College of Medication. Bakterielle Infektionen wie Tuberkulose und Ruhr sowie Pocken und andere ansteckende Viren waren häufige Todesursachen. „Antibiotika und Impfstoffe haben alles verändert.“

Einige Experten glauben, dass die Genbearbeitung mit CRISPR-Technologien der nächste große Durchbruch der medizinischen Wissenschaft sein könnte – ein Fortschritt, der es der Menschheit ermöglicht, die durch Herzkrankheiten und vielleicht auch andere häufige Todesursachen auferlegte Langlebigkeitsgrenze zu durchbrechen. Hoffentlich „könnte die CRISPR-Technologie eines Tages zur Behandlung vieler Erkrankungen eingesetzt werden, zum Beispiel neurologische Erkrankungen, Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen“, sagt Dr. Qiaobing Xu, Gen-Modifying-Forscher und Professor für Biomedizintechnik an der Tufts College.

Die vielleicht verlockendste dieser Anwendungen betrifft die Senkung des Cholesterins, insbesondere der „schlechten“ Artwork: Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Cholesterin. „Obwohl Cholesterin ein essentielles Molekül für unzählige biologische Prozesse ist, kann sich das Cholesterin, wenn der LDL-Cholesterinspiegel im Blut zu hoch wird, an den Wänden der Arterien ansammeln und kongestive Ablagerungen bilden, die als Plaques bekannt sind“, sagt Shapiro. Diese Plaques verursachen oder tragen direkt zu vielen Formen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei. „Die Kontrolle des Cholesterinspiegels ist ein großer Teil meiner Arbeit als Kardiologe, der sich auf Prävention konzentriert.“

Während eine schlechte Ernährung, Stress, Bewegungsmangel und andere Lebensstilfaktoren zu Cholesterinproblemen führen können, spielen auch genetische Faktoren eine Rolle. Einige Gene, die den LDL-Cholesterinspiegel im Blut regulieren, scheinen gute Ziele für CRISPR-Geneditierungstechnologien zu sein. Die Forschung an nichtmenschlichen Primaten hat bereits ergeben, dass die Bearbeitung von Cholesteringenen sowohl sicher als auch wirksam zur Linderung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu sein scheint. Und Anfang dieses Jahres unterzog sich der erste Mensch einer Genbearbeitung zur Behandlung von hohem Cholesterinspiegel.

Die Wissenschaft, die CRISPR und der Genbearbeitung für LDL-Cholesterin zugrunde liegt, schreitet schnell voran. Einige große Hürden bleiben jedoch bestehen, und Experten warnen vor dem Potenzial für unvorhergesehene Risiken.

Die Wissenschaft der Genbearbeitung für Cholesterin

CRISPR ist ein Akronym für Clustered Frequently Interspaced Quick Palindromic Repeats. Dies sind DNA-Segmente, die in einigen Bakterienarten vorkommen. Diese Segmente wirken wie Aufbewahrungsbehälter für Schnipsel genetischen Supplies, das aus besiegten viralen Krankheitserregern geschnitten wurde. Die Bakterien speichern diese Schnipsel, um ihre angeborene Immunität gegen zukünftige Bedrohungen zu stärken.

In den letzten zehn Jahren haben Forscher herausgefunden, wie diese CRISPR-bezogenen biologischen Prozesse genutzt werden können, um das genetische Materials lebender Organismen, einschließlich Menschen, zu bearbeiten. „Die Genbearbeitung umfasst zwei Teile“, sagt Xu. Es gibt eine Endonuklease – ein Enzym – das die genetische Veränderung durchführt, und es gibt auch eine Leit-RNA, die sicherstellt, dass die Endonuklease nur an dem gewünschten Teil des Genoms arbeitet. „Man fügt diese beiden Teile zusammen und kann das Genom modifizieren“, sagt er.

Manchmal ist ein drittes Stück notwendig: Wie Xu sagt, werden einige Formen der Genbearbeitung ex vivo oder außerhalb des Körpers durchgeführt. Die entsprechenden Zellen werden entnommen und in einem Labor gentechnisch verändert. Sie werden dann wieder in dieselbe Individual eingesetzt, damit sie sich vermehren und den alten, unbearbeiteten Zelltyp verdrängen können. Dieser Ex-vivo-Prozess kann beispielsweise zur Veränderung des genetischen Supplies von Blutzellen verwendet werden und wurde zur Behandlung von Erkrankungen wie der Sichelzellenanämie eingesetzt.

Aber eine zweite, komplexere Methode der Genbearbeitung beinhaltet in vivo-Veränderungen am genetischen Materials einer Individual. Dies ist notwendig, wenn das entsprechende Materials nicht entfernt werden kann – zum Beispiel, wenn es in einer Orgel untergebracht ist. In diesen Fällen wird ein Lieferfahrzeug benötigt, um die injizierte CRISPR-Technologie sicher an die richtige Stelle im menschlichen Körper zu bringen. Xu struggle Teil eines Groups, das 2021 bahnbrechende Forschungsergebnisse in der veröffentlichte Proceedings of the Nationwide Academy of Sciences. Diese Forschung identifizierte eine bestimmte Artwork von Lipid-Nanopartikeln, die CRISPR-Gen-editierendes Materials speziell zur Leber transportieren könnten, wo die Modifikationen stattfinden, die zur Behandlung von Cholesterinproblemen erforderlich sind.

Die Fähigkeit, genetisches Materials zu bearbeiten, ist nur dann sinnvoll, wenn Sie DNA-Sequenzen oder -Mutationen identifiziert haben, die direkt zur Entstehung von Gesundheitsproblemen beitragen. Im Fall von LDL-Cholesterin glauben die Forscher, dass sie zwei solche Ziele identifiziert haben. Die Entdeckung dieser beinhaltete raffinierte Schlussfolgerungen, die Sherlock Holmes stolz machen würden.

„Vor etwa 20 Jahren gab es in Frankreich eine Forschungsgruppe, die eine Reihe französischer Familien untersuchte, die an einer relativ häufigen Erbkrankheit namens familiäre Hypercholesterinämie oder FH litten“, sagt Shapiro. Menschen mit FH haben von Geburt an ungewöhnlich hohe LDL-Cholesterinwerte und sind daher einem hohen Risiko für vorzeitige Herz-Kreislauf-Erkrankungen ausgesetzt. Der französische Stamm hatte jedoch keine Mutationen in den bekannten FH-Genen. Die französischen Forscher identifizierten in Zusammenarbeit mit einem anderen Crew in Montreal, Kanada, eine spezifische Problemmutation bei dieser Artwork. Die Mutation bewirkt, dass ein Protein namens PCSK9 an Rezeptoren bindet, die normalerweise helfen würden, LDL-Cholesterin aus dem Blut zu entfernen. „In den allermeisten Fällen machen Mutationen ein Protein, das ein Gen codiert, weniger effektiv, und dies wird als Loss-of-Perform-Mutation bezeichnet“, sagt er. „Aber bei dieser französischen Verwandtschaft stellte sich heraus, dass die PCSK9-Genmutation eine Acquire-of-Perform-Mutation struggle.“

Da solche Mutationen ungewöhnlich sind, stellten Forscher, die sich mit dieser Arbeit befassten, die Theorie auf, dass einige Menschen mit dem Gegenteil geboren werden könnten – nämlich einer Mutation mit Funktionsverlust auf dem PCSK9-Gen. Theoretisch würde eine solche Mutation den Cholesterinspiegel im Blut und Herz-Kreislauf-Erkrankungen senken. „Sie suchten in großen Populationen danach und fanden tatsächlich eine natürlich vorkommende Loss-of-Perform-Mutation, die das LDL-Cholesterin senkt und Menschen quick immun gegen Arteriosklerose macht“, sagt Shapiro.

Die Entdeckung des PCSK9-Gens und der Rolle des Proteins bei Hypercholesterinämie führte zur Entwicklung von PCSK9-Inhibitoren, einer Klasse von Cholesterin-Medikamenten, die darauf ausgelegt sind, die PCSK9-Aktivität zu begrenzen. Aber diese Entdeckung bot auch ein perfektes Ziel für CRISPR-Geneditierungstherapien. Hier struggle eine Mutation, die natürlich vorkommt und das LDL-Cholesterin senkt. Ebenso wichtig ist, dass die Mutation nicht mit bekannten Gesundheitsproblemen in Verbindung gebracht wurde. All dies deutet darauf hin, dass die Verwendung von CRISPR-Technologien zur Durchführung einer solchen Modifikation sowohl sicher als auch effektiv sein könnte. „Die Forscher sahen all dies mit dem PCSK9-Gen und fingen an zu sagen, ja, die CRISPR-Therapie ist sinnvoll“, sagt er.

Forscher, darunter Xu, haben seitdem ein zweites Gen identifiziert – Angptl3 – das eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Cholesterin- und Triglyceridspiegels im Blut spielt. „Wenn wir beide dieser beiden Proteine ​​– PCSK9 und Angptl3 – abbauen können, sollte das zu niedrigeren Lipid- und Cholesterinspiegeln im Plasma führen, und das kann das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verringern“, sagt Xu.

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Möglichen Gefahren

Bisher struggle die Forschung zu CRISPR und seinen cholesterinsenkenden genetischen Zielen geradezu revolutionär. Die meisten Beobachter loben die Wissenschaft und äußern Begeisterung über ihre Möglichkeiten. Aber die meisten dämpfen ihren Enthusiasmus auch mit Realismus – und einigen Bedenken.

„Eine der großen Herausforderungen wird der Nachweis der Sicherheit und Spezifität beim Menschen sein“, sagt Dr. Christie Ballantyne, Leiterin der Kardiologie und kardiovaskulären Forschung am Baylor Faculty of Medication. „Sie sprechen davon, die DNA einer Individual dauerhaft zu verändern, und es gibt Bedenken, dass es lange dauern könnte, bis sich adverse Auswirkungen zeigen.“

Die ersten klinischen Studien (einschließlich der bereits geplanten oder laufenden) werden Menschen mit schweren erblichen Cholesterinstörungen umfassen – Fälle, bei denen die Vor- und Nachteile eindeutig für eine Gen-Modifying-Therapie sprechen. Die große Hoffnung ist jedoch, dass diese Behandlung schließlich als vorbeugende Maßnahme durchgeführt werden könnte – bevor jemand jahrelang oder jahrzehntelang mit erhöhten Cholesterinwerten gelebt hat. Das bedeutet, in eine relativ gesunde Individual hineinzugehen und fein abgestimmte Arbeit an sehr spezifischen Teilen ihrer DNA durchzuführen. Im Wesentlichen ist es, als würde man ein kleines Feuer löschen, das sich wahrscheinlich ausbreiten wird – aber sich noch nicht ausgebreitet hat. Und jedes Mal, wenn Sie mit dem Feuer spielen, kann sich jemand verbrennen. „Man muss einige Gene gezielt ausschalten und andere nicht, was nicht einfach ist“, sagt Xu. „Vorsicht ist geboten, und die Bedenken der Menschen sind berechtigt.“

Selbst wenn alle vielversprechenden Forschungen erfolgreich sind und die Therapie funktioniert, gibt es Gründe zu fragen, wie breit sie angenommen wird.

„Wir haben bereits einige Therapien mit monoklonalen Antikörpern, die auf PCSK9 abzielen und sehr effektiv sind“, sagt Ballantyne. Statine, die seit Jahren die erste Wahl für Menschen mit mittelschweren oder schweren Cholesterinproblemen sind, haben sich ebenfalls als sicher und wirksam erwiesen. Sie sind auch billig. (Shapiro befürwortet ihren breiteren Einsatz. „Es gibt viele Fehlinformationen über Statine“, sagt er. „Während sie bei einer Minderheit von Patienten lästige Nebenwirkungen wie Muskelschmerzen und Schmerzen verursachen können, sind sie eine der häufigsten untersuchte Medikamente, und sie haben sich als äußerst sicher herausgestellt.“)

„Nehmen wir an, Sie sind 40, Ihr Cholesterinspiegel ist sehr hoch und Sie haben die Wahl zwischen einem Statin, das durch Studien mit Hunderttausenden von Anwendern unterstützt wird, oder einer Genbearbeitung, die dauerhaft etwas in Ihrer Leber verändert“, sagt Ballantyne. „Ich denke, die meisten Leute werden sich für das Statin entscheiden.“

Andererseits besteht eines der größten Probleme mit den Cholesterinmedikamenten, die wir heute haben, darin, dass manche Menschen sie nicht einnehmen, obwohl sie wirken. „Ich kann nicht einmal Menschen, die einen Herzinfarkt erlitten haben, dazu bringen, auf Statinen zu bleiben“, sagt Shapiro. „Etwa 50 % der Anwender beenden die Einnahme innerhalb eines Jahres, und nach fünf Jahren nehmen nur noch etwa 5 % der Anwender sie ein.“

Das Downside der schlechten Medikationsadhärenz ist ein allgemeines und hartnäckiges Downside auf dem gesamten Gebiet der Medizin. Es gibt Grund zu der Annahme, dass, wenn die Menschen von seiner Sicherheit überzeugt wären, eine einmalige Gen-Modifying-Behandlung sehr attraktiv wäre, verglichen mit der Einnahme einer täglichen Pille für den Relaxation ihres Lebens.

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Warum CRISPR nirgendwohin führt

Quick überall sagen Experten, dass die Gen-Modifying-Therapie wahrscheinlich hier bleiben wird. „Das ist großartige Wissenschaft, und ich denke, die Technologie wird sich durchsetzen“, sagt Ballantyne.

Er erinnert sich, dass während seines Medizinstudiums die Therapie mit monoklonalen Antikörpern die heißeste Neuheit struggle. Damals gab es viele Neinsager, aber sie wurden vor langer Zeit zum Schweigen gebracht. „Es hat ein paar Jahrzehnte gedauert und es gab Probleme auf dem Weg, aber jetzt ist es überall.“ Er glaubt, dass die Genbearbeitung wahrscheinlich einen ähnlichen Weg einschlagen wird.

Ballantyne sagt jedoch, dass sich Cholesterin gegenüber CRISPR-basierten Behandlungen als resistenter erweisen könnte als einige andere Erkrankungen. „Wenn jemand eine tödliche genetische Krankheit ohne Behandlung hat, ist das eine einfachere Risiko-Nutzen-Rechnung“, sagt er. „Mit Cholesterin ist das meiner Meinung nach kein so einfacher Torschuss.“

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