Die neuesten Fortschritte bei der Behandlung von Nierenkrebs: Was Sie wissen sollten

Dr. David McDermott begann in den 1990er Jahren mit der Behandlung von Menschen mit Nierenkrebs. Damals, sagt er, conflict die Prognose für die meisten seiner Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung entmutigend düster. „Wir hatten nur sehr wenige Behandlungsoptionen und die Überlebenszeit der Patienten betrug höchstens ein Jahr“, erinnert er sich. „Bestrahlung und Chemotherapie wurden versucht, aber sie haben nicht funktioniert.“

Die Dinge begannen sich zu ändern, als Forscher entdeckten, dass Nierenkrebs im Vergleich zu den meisten anderen Krebsarten stark „angiogen“ conflict, was bedeutet, dass Nierentumore reich an Blutgefäßen sind. Diese Erkenntnis unterstützte die Entwicklung von Angiogenese-Inhibitoren, einer Artwork von Medikamenten, die die Blutzufuhr zu diesen Tumoren unterbrechen. „Diese Medikamente waren aufgrund der Biologie, die die meisten Nierenkrebsarten antreibt, sehr wirksam“, sagt McDermott, Medizinprofessor an der Harvard Medical College und Krebsspezialist am Beth Israel Deaconess Medical Middle in Boston. Die Lebenserwartung verdoppelte sich – ein großer Sprung nach vorne, aber einer, der noch viel Raum für weitere Verbesserungen ließ.

Ein bedeutenderer Durchbruch – einer, von dem einige Krebsforscher sagen, dass er die Behandlung von Nierenkrebs revolutioniert hat – kam erst vor einem Jahrzehnt. „Die große Innovation, die die Dinge verändert hat, waren Immun-Checkpoint-Inhibitoren“, sagt McDermott. Viele Krebsarten, einschließlich Nierenkrebs, haben eingebaute Abwehrmechanismen, die es ihnen ermöglichen, die Angriffe des menschlichen Immunsystems abzuwehren. Immun-Checkpoint-Inhibitoren helfen, diese Abwehrkräfte zu durchkreuzen. „Wenn Sie sich die Abwehr eines Tumors gegen einen Immunangriff als Stacheldraht vorstellen, zielt diese Klasse von Immuntherapeutika darauf ab, den Stacheldraht zu bedecken und dem Immunsystem zu ermöglichen, seine Arbeit zu tun“, erklärt er.

Nierenkrebs gehört zu den High 10 der häufigsten Krebsarten bei Männern und Frauen: Laut der American Most cancers Society werden im Jahr 2022 etwa 79.000 neue Fälle diagnostiziert. Wenn der Krebs zum ersten Mal diagnostiziert wird, ist die Erkrankung bei mehr als 20 % der Patienten bereits fortgeschritten, was bedeutet, dass sich der Krebs über die Nieren hinaus ausgebreitet hat. Selbst unter denjenigen, deren Krebs auf die Niere beschränkt ist und die sich einer Operation unterziehen, entwickeln 30 % schließlich eine metastasierende Erkrankung.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren bleiben eine der Hauptbehandlungen für Nierenkrebs, und die jüngsten Entwicklungen in der Wissenschaft dieser Medikamente bleiben eine große Geschichte bei den Behandlungsfortschritten. Aber es ist nicht die ganze Geschichte. Hier beschrieben McDermott und andere Experten die aktuelle Pflegelandschaft, einschließlich der neuesten Innovationen.

Das Immunsystem entfesseln

Vor dreißig Jahren leitete der amerikanische Immunologe Jim Allison Forschungsanstrengungen, die die Existenz von Immun-Checkpoints enthüllten. Insbesondere fanden er und seine Kollegen heraus, dass ein Protein auf der Oberfläche von T-Zellen des Immunsystems als Kontrollpunkt oder Bremse fungiert, um eine übereifrige Reaktion des Immunsystems zu verhindern.

Allisons Arbeit führte zu der Entdeckung, dass Krebszellen diese Kontrollpunkte auf eine Weise ausnutzen, die es ihnen ermöglicht, die eingebauten Schutzmechanismen des menschlichen Körpers einzuschränken oder zu umgehen. Diese Erkenntnisse haben zur Entwicklung von Medikamenten geführt, die die Krebsbehandlung, auch bei Nierenkrebs, verändert haben. „Die Arbeit von Professor Jim Allison hat das Feld für Immun-Checkpoint-Inhibitoren und andere Immuntherapien geöffnet, was zu der goldenen Ära der Immuntherapie geführt hat, die wir jetzt erleben“, sagt Dr. Nizar Tannir, Onkologe und Krebsforscher an der Universität vom Texas MD Anderson Most cancers Middle in Houston. Die US-amerikanische Meals and Drug Administration (FDA) hat 2015 den ersten Immun-Checkpoint-Inhibitor zur Behandlung von Nierenkrebs zugelassen. Seitdem haben weitere dieser Medikamente die FDA-Zulassung erhalten. Sie zielen auf CTLA-4, PD-1 und PD-L1 ab – Proteine ​​auf Immunzellen, die die Angriffe des Immunsystems auf Krebszellen begrenzen können.

Auch bei Menschen, die keinen metastasierten Nierenkrebs haben, werden Immun-Checkpoint-Inhibitoren jetzt als Therapie nach Nierenoperationen getestet. „Patienten mit Nierenkrebs, der auf das Organ beschränkt ist, werden normalerweise einer Nephrektomie unterzogen“, sagt Tannir und bezieht sich auf eine Operation, bei der die Niere entfernt wird. „Erst im vergangenen November hat die FDA Pembrolizumab für Patienten mit einem hohen Rückfallrisiko nach Nephrektomie zugelassen.“ Diese Zulassung erfolgte, nachdem eine klinische Studie gezeigt hatte, dass Patienten, die Pembrolizumab erhielten, zwei Jahre nach der Operation mit signifikant höherer Wahrscheinlichkeit am Leben und krankheitsfrei waren als diejenigen, die ein Placebo erhielten.

Während Immun-Checkpoint-Inhibitoren als „Second-Line“-Therapien begannen, die erst angewendet werden sollten, nachdem andere Behandlungen versagt hatten, werden sie zunehmend als First-Line-Therapien eingesetzt. „Das ist wahrscheinlich die größte Innovation der letzten fünf Jahre“, sagt McDermott. Eines der interessanten Dinge an der Immun-Checkpoint-Therapie, erklärt er, ist, dass einige der Patienten, die am besten ansprechen, diejenigen mit den aggressivsten Tumoren sind. „Das ist das Gegenteil von dem, was man bei einer Chemotherapie sehen würde, wo Patienten mit indolenteren Tumoren oft mehr davon profitieren“, sagt er. Warum passiert das? Eine der Theorien besagt, dass aggressive Krebsarten ganz anders aussehen können als normales Gewebe, und dass das Immunsystem, sobald seine Bremsen gelöst sind, diese Tumore besser lokalisieren und angreifen kann. Da sich einige Nierenkrebsarten schnell entwickeln, kann es vorzuziehen sein, so bald wie möglich mit der Immun-Checkpoint-Therapie zu beginnen. „Durch die frühzeitige Gabe einer Immuntherapie als Erstlinienbehandlung sterben nicht mehr Patienten früh“, sagt er.

Ein weiterer Fortschritt in der Immuntherapie besteht in der Verwendung von Kombinationen dieser Medikamente – entweder miteinander oder mit anderen Nierenkrebsmedikamenten – anstatt sie allein einzusetzen. Im Second sagt McDermott, dass es üblicher ist, einen einzelnen Immun-Checkpoint-Inhibitor mit der älteren Klasse von Nierenkrebsmedikamenten (den Angiogenese-Inhibitoren) zu kombinieren. „Dies ist eine Verschmelzung der alten Erstlinientherapie – der Medikamente, die auf Blutgefäße abzielen – mit der neuen Erstlinientherapie“, sagt er. „Wenn Sie sie zusammenfügen, ist der Nutzen größtenteils additiv, aber bei manchen Patienten kann er auch synergistisch sein.“ Mit anderen Worten, die Medikamente wirken möglicherweise besser zusammen, als dies bei unabhängiger Anwendung der Fall wäre.

Während die Kombination von zwei oder mehr Immun-Checkpoint-Inhibitoren weniger üblich ist, sind einige Kombinationen sowohl in den USA als auch in Europa zugelassen. McDermott sagt, er sei ein Befürworter dieses Ansatzes, trotz des größeren Potenzials für Nebenwirkungen. „Das Blockieren von zwei dieser Immunkontrollpunkte anstelle von einem kann die Immunantwort sowohl auf den Tumor als auch auf normales Gewebe dramatisch steigern“, sagt er. „Es scheint additionally die Wahrscheinlichkeit einer Krankheitsremission zu erhöhen, aber es erhöht auch die Wahrscheinlichkeit von Toxizitäten.“

Wie stark erhöht sich dieses Toxizitätsrisiko? Er schätzt, dass bei der Einnahme eines Immun-Checkpoint-Inhibitors etwa 1 von 10 Patienten aufgrund von Nebenwirkungen, zu denen Gelenkschmerzen, Darmfunktionsstörungen und andere schwächende Symptome gehören können, gezwungen ist, die Behandlung abzubrechen. Diese Fee verdoppelt sich auf 2 von 10, wenn eine zweite Immuntherapie hinzugefügt wird. Selbst wenn die Behandlung nicht abgebrochen werden muss, sind die Nebenwirkungen tendenziell schwerwiegender, wenn jemand mehrere Immuntherapien einnimmt. „Es kommt wirklich auf die Philosophie der angemessenen Therapieziele an“, sagt er. „Die meisten Onkologen glauben nicht, dass Nierenkrebs eine heilbare Krankheit ist.“ Infolgedessen tendieren sie dazu, sich für Arzneimittelkombinationen mit einem milderen Nebenwirkungsprofil und guten kurzfristigen Ergebnissen zu entscheiden. „Ich würde argumentieren, dass die längerfristigen Ergebnisse mit einer Kombination von Immun-Checkpoint-Inhibitoren besser sind, aber vergleichende Studien sind gerechtfertigt, um diese wichtige Debatte formell zu lösen“, sagt er.

Andere Experten teilen seine Ansicht, dass Kombinationen von Immuntherapien die besten Chancen für ein langfristiges Überleben bieten könnten. „Wenn Sie sich die mittlere Überlebenszeit 10 Jahre vor der Zulassung des ersten Immun-Checkpoint-Inhibitors ansehen, haben klinische Studien eine mittlere Gesamtüberlebenszeit von 20 bis 30 Monaten für Patienten mit neu diagnostiziertem metastasierendem Krebs gemeldet“, sagt Dr. Martin Voss, klinischer Direktor und Nierenkrebs Spezialist am Memorial Sloan Kettering Most cancers Middle in New York Metropolis. Unter Berufung auf die neuesten Forschungsergebnisse zu Kombinationsbehandlungen mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren sagt er, dass die mittlere Überlebenszeit für die meisten Patienten auf 50 Monate oder mehr geschätzt wird. „Das ist additionally quick doppelt so viel wie vorher, und ein viel höherer Prozentsatz der Patienten kann eine vollständige Remission erreichen“, sagt er.

Dieser letzte Punkt weist auf ein überzeugendes Gebiet der Nierenkrebsforschung hin. Warum sprechen einige Patienten so intestine auf die aktuellen Medikamente an – in einigen Fällen wird der Krebs ausgerottet –, während andere dies nicht tun? Fortschritte bei der Erstellung von Tumorprofilen und Biomarkern für Nierenkrebs – ein Sammelbegriff für die Merkmale oder Merkmale des Krebses – könnten helfen, dieses Rätsel zu lösen.

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Demaskierung des Feindes

Ein wichtiges Thema in der Krebsforschung – und nicht nur für Nierenkrebs – ist die Erkenntnis, dass die Krankheit sehr variabel ist. Voss sagt, dass Nierenkrebs in verschiedenen „Geschmacksrichtungen“ oder molekularen Subtypen vorkommt, die Experten helfen zu verstehen, wie sich der Krebs entwickelt und warum er auf verschiedene Arten von Behandlungen ansprechen kann. Durch die Untersuchung von Biomarkern für Nierenkrebs hoffen er und andere Experten, dass sie besser vorhersagen können, welche Patienten mit bestimmten Medikamenten oder Medikamentenkombinationen am besten abschneiden.

„Einige Tumore scheinen stärker davon abhängig zu sein, dass der Stoffwechsel auf bestimmte Weise verändert wird, während andere stark von der Gefäßversorgung des Tumors abhängig sind“, sagt er. Das Verständnis dieser Artwork von Variationen und ihrer Auswirkungen auf die Behandlung sowie die Identifizierung von Möglichkeiten zur Beurteilung des Vorhandenseins dieser Variationen bei Menschen mit Nierenkrebs ist entscheidend für die Verbesserung der Ergebnisse. Wissenschaftler untersuchen, wie diese Variationen besser angegangen werden können, „um Menschen mit der richtigen Behandlung zu verbinden“, sagt er.

Nieren-Biomarker und Subtypisierung können auch dazu beitragen, die Wissenschaft von zielgerichteten Therapien (einschließlich Immuntherapien) für Nierenkrebs zu verbessern. „Wenn Sie verstehen, was auf der Oberfläche der Krebszellen passiert, können Sie viel gezieltere Therapien durchführen und eine viel stärkere Immunantwort erzielen“, sagt Voss. Beispielsweise sind chimäre Antigenrezeptoren oder CARs molekular hergestellte Proteine, die dazu bestimmt sind, an eine Krebszelle (aber nicht an gesunde Zellen) zu binden und eine Immunantwort hervorzurufen. Während diese bei anderen Krebsarten erfolgreich eingesetzt wurden, haben sie erst kürzlich ihren Weg in klinische Nierenkrebsstudien gefunden. „Das gesamte Feld hält den Atem an für diese Ergebnisse, die wir in den nächsten ein oder zwei Jahren haben sollten“, sagt er. Diese könnten einen weiteren großen Fortschritt in der Behandlung von Nierenkrebs darstellen.

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Mehr Grund zum Optimismus

In der Behandlung von Nierenkrebs passiert noch viel mehr. Laut McDermott betrifft ein weiterer vielversprechender Fortschritt eine Klasse von Medikamenten, die als Hypoxie-induzierbarer Faktor (HIF)-2α-Inhibitoren bekannt sind. HIF-2α hilft krebsartigen Tumoren, neue Blutgefäße zu entwickeln, Nährstoffe effizienter zu nutzen und sich anderweitig so anzupassen, dass ihre Ausbreitung und ihr Überleben unterstützt werden. HIF-Hemmer sind Medikamente, die all diese Anpassungen blockieren können. „Die ersten Ergebnisse dieser HIF-2α-Wirkstoffe sind ermutigend“, sagt er. Inzwischen seien auch viele neuartige Immuntherapien und zielgerichtete Therapien in der Entwicklung, sagt er.

Aus einer Höhe von 10.000 Fuß scheint es, dass die Behandlungsgrundlagen gelegt wurden – und in einigen Fällen eindrucksvoll darauf aufgebaut wurden –, die schließlich zu einer zuverlässigen Remission für die meisten Menschen mit fortgeschrittenem Nierenkrebs führen werden. Einst tödliche Krebsarten werden bereits erfolgreich behandelt. Mit Blick auf die Zukunft sollte die Weiterentwicklung der Krebssubtypisierung und Biomarkerkartierung dazu beitragen, dass Patienten die wirksamsten Medikamente mit dem geringsten Risiko von Nebenwirkungen erhalten. Wenn man bedenkt, wie dramatisch sich das Behandlungsbild in den letzten fünf oder zehn Jahren verändert hat, gibt es Grund, in naher Zukunft bedeutendere Fortschritte zu erwarten.

Wie Tannir von MD Anderson sagt: „Es gibt mehr Hoffnung denn je für Patienten auf ein verbessertes Überleben und sogar auf eine vollständige und dauerhafte Remission mit Heilungspotenzial.“

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